Il rospo e l'Lsd

E’ noto che l’Lsd (dietilammide dell’acido lisergico) e il 5-MeO-Dmt, una sostanza psichedelica presente nelle secrezioni del rospo del fiume Colorado (Bufo alvarius) , mediano i loro effetti allucinogeni attraverso il recettore della serotonina 5-HT2A, sebbene questi farmaci attivino anche il 5-HT1A, un bersaglio terapeutico validato per il trattamento depressione e ansia. Lo studio “Structural pharmacology and therapeutic potential of 5-methoxytryptamines”, pubblicato su Nature da  un team di ricercatori statunitensi guidato da Audrey Warren della Icahn School of medicine at Mount Sinai e da David Lankri della Columbia university, ha fatto luce sui complessi meccanismi attraverso i quali questa classe di farmaci psichedelici si lega con i recettori della serotonina e li attiva per produrre potenziali effetti terapeutici in pazienti con disturbi neuropsichiatrici come depressione e ansia.

Il team di ricercatori team ha evidenziato che «alcuni farmaci psichedelici interagiscono con l’5-HT1A, un membro sottovalutato della famiglia dei recettori della serotonina nel cervello, per produrre benefici terapeutici in modelli animali».

Quando minacciato o spaventato, il rospo del fiume Colorado (chiamato anche rospo del deserto di Sonora) emana dalle ghiandole della sua pelle il 5-MeO-Dmt, un composto allucinogeno che scoraggia i predatori, con una struttura simile alla la psilocibina, la componente psichedelica dei “funghi magici”, una tossina – che le persone ingeriscono leccando direttamente i rospi o estraendola e fumandola – che si dice che abbia effetti dissociativi e benefici come agente antidepressivo e anti-ansia. Le molecole psichedeliche più conosciute (come l’Lsd) si legano ai recettori della serotonina nel cervello chiamati 5-HT2A, che portano alle allucinazioni tipiche delle esperienze psichedeliche.

La popolarità della tossina sta minacciando l’esistenza dei rospi del fiume Colorado in natura. In California, dove localmente la specie è già estinta, mentre nel New Mexico è considerata minacciata di estinzione.

Nel 2022, in un’intervista al New York Times, Simon Romero, presidente della Tucson herpetological society, asseriva che «c’è una percezione di abbondanza, ma quando si comincia a rimuovere un gran numero di esemplari di una specie, prima o poi il loro numero crollerà come un castello di carte».

La Warren spiega che «gli psichedelici come l’Lsd e la psilocibina sono entrati negli studi clinici con risultati iniziali promettenti, anche se non capiamo ancora come coinvolgano diversi bersagli molecolari nel cervello per innescare i loro effetti terapeutici. Il nostro studio evidenzia, per la prima volta, come i recettori della serotonina come 5-HT1A probabilmente modulino gli effetti soggettivi dell’esperienza psichedelica e svolgano anche un ruolo potenzialmente fondamentale nel loro risultato terapeutico osservato clinicamente». Lavorando a stretto contatto con un altro autore dello studio, Dalibor Sames, professore al Dipartimento di chimica della Columbia University, il team ha sintetizzato e testato i derivati ​​5-MeO-DMT con test di segnalazione cellulare e microscopia crioelettronica per identificare i componenti chimici che più probabilmente causano l’attivazione di 5-HT1A rispetto a 5-HT2A. Questa ricerca ha portato alla scoperta che  il composto 4-F, 5-MeO-PyrT era più selettivo per 5-HT1A di questa serie. Lyonna Parise, direttrice del Center for Affective Neuroscience e del Brain and Body Research Center all’Icahn Mount Sinai, ha poi testato quel composto su topi stressati e ha dimostrato che «4 -F, 5-MeO-PyrT ha avuto effetti simili agli antidepressivi che sono efficacemente mediati da 5-HT1A». e che la tossina modificata non produceva gli effetti di spasmi attribuiti alle proprietà allucinogene della tossina del rospo. Dopo il trattamento, i topi hanno passato più tempo con i loro simili  e hanno bevuto più acqua zuccherata, una prova di livelli di ansia e depressione più bassi.

L’autore senior dello studio, Daniel Wacker, professore assistente di scienze farmacologiche e neuroscienze all'Icahn Mount Sina, aggiunge che «siamo stati in grado di mettere a punto l’impalcatura 5-MeO-DMT/serotonina per ottenere la massima attività sull'interfaccia 5-HT1A e un’attività minima su 5-HT2A. I nostri risultati suggeriscono che recettori diversi dal 5-HT2A non solo modulano gli effetti comportamentali derivanti dalle sostanze psichedeliche, ma possono contribuire in modo sostanziale al loro potenziale terapeutico. In realtà, siamo rimasti piacevolmente sorpresi dalla forza di questo contributo alla 5-MeO-Dmt, che è attualmente in fase di test in diversi studi clinici per la depressione. Riteniamo che il nostro studio porterà a una migliore comprensione della complessa farmacologia delle sostanze psichedeliche che coinvolgono molti tipi di recettori».

Sulla base delle loro scoperte rivoluzionarie, i ricercatori sperano che presto sarà possibile progettare nuovi farmaci di derivazione psichedelica che non abbiano le proprietà allucinogene dei farmaci attuali. A renderli fiduciosi è la scoperta che il loro composto di punta – l’analogo più selettivo per 5-HT1A della 5-MeO-Dmt – ha mostrato effetti antidepressivi senza le allucinazioni legate al 5-HT2A.

Un altro obiettivo a breve termine per gli scienziati è quello di studiare l’impatto della 5-MeO-Dmt nei modelli preclinici di depressione (date le restrizioni della ricerca sui farmaci psichedelici, gli studi che coinvolgono un derivato della 5-MeO-Dmt sono stati limitati ai modelli animali).

La Warren conclude: «Abbiamo dimostrato che le sostanze psichedeliche hanno effetti fisiologici complessi che abbracciano molti tipi di recettori diversi  e ora siamo pronti a basarci su questa scoperta per sviluppare terapie migliori per una serie di disturbi di salute mentale. La nostra speranza è che in futuro qualcuno possa utilizzare i risultati del nostro studio per progettare nuovi antidepressivi per gli esseri umani, ma questa è certamente una lunga strada da percorrere. La ricerca è ancora agli inizi e l’ingestione della tossina dei rospi comporta rischi significativi, inclusi effetti collaterali di vomito, convulsioni, ansia e morte».