Lo studio “A solution to the anti-Bredt olefin synthesis problem”, pubblicato su Science da un team di ricercatori del Department of Chemistry and Biochemistry dell’università della California - Los Angeles (UCLA). Mostra come sintetizzare una classe di molecole precedentemente ritenute troppo instabili per esistere perché violano la regola di Bredt.
Le molecole organiche, che contengono carbonio , in genere si conformano a forme specifiche a causa del modo in cui i loro atomi si legano tra loro. Ad esempio, le olefine, chiamate anche alcheni, idrocarburi che vengono spesso utilizzati nelle reazioni per lo sviluppo di farmaci , hanno uno o più doppi legami tra due atomi di carbonio, con il risultato che gli atomi sono disposti su un piano. La regola di Bredt vecchia di 100 anni, proposta nel 1924 dal chimico organico Julius Bredt, afferma che, in piccole molecole composte da due anelli che condividono atomi, come alcuni tipi di alchene, i doppi legami tra due atomi di carbonio non possono verificarsi nel punto in cui gli anelli si uniscono, chiamato posizione della testa di ponte. Sebbene la regola sia entrata nei libri di testo di chimica, non ha impedito ai ricercatori di provare a infrangerla. Ricerche precedenti avevano suggerito che è possibile creare olefine anti-Bredt (ABO) che hanno un doppio legame carbonio-carbonio nella posizione della testa di ponte, ma i tentativi di sintetizzarli nella loro forma completa non avevano avuto successo perché le condizioni di reazione erano troppo difficoltose.
Il nuovo studio pubblicato su Science demolisce questa teoria e mostra come creare diversi tipi di molecole ABO che violano la regola di Bredt, consentendo ai chimici di trovare modi pratici per crearle e utilizzarle nelle reazioni. Insomma, la regola di Bredt, una regola fondamentale della chimica organica che esiste da 100 anni, semplicemente non è vera e i ricercatori dicono che «E’ ora di riscrivere i libri di testo».
Uno degli autori del nuovo studio, Neil Garg, sottolinea che «Decifrare la sintesi degli ABO fornisce un nuovo percorso per creare farmaci candidati che in precedenza erano difficili da realizzare. Possiamo pensare un po' più fuori dagli schemi. Le persone non stanno esplorando le olefine anti-Bredt perché pensano di non poterlo fare. Non dovremmo avere regole come queste, o se le abbiamo, dovrebbero esistere solo con il promemoria costante che sono linee guida, non regole. Quando si hanno regole che presumibilmente non possono essere superate, distrugge la creatività».
Per indurre una reazione di eliminazione che forma ABO, Il laboratorio di Garg ha trattato con una fonte di fluoruro delle molecole chiamate (pseudo)alogenuri di silile. Dato che gli ABO sono altamente instabili, hanno incluso un'altra sostanza chimica che può "intrappolare" le molecole ABO instabili e produrre prodotti che possono essere isolati. La reazione risultante ha indicato che «Gli ABO possono essere generate e intrappolate per dare strutture di valore pratico».
A differenza dei tipici alcheni, gli ABO sono composti chirali, molecole che non si adattano perfettamente alla loro immagine speculare. Garg e i suoi colleghi hanno sintetizzato e intrappolato un ABO che era enantioarricchito, il che significa che hanno prodotto più di una coppia speculare rispetto all'altra. Questa scoperta suggerisce che gli ABO potrebbero essere utilizzati come elementi costitutivi non convenzionali per composti enantioarricchiti, ampiamente utilizzati in campo farmaceutico.
Garg evidenzia che «Nell'industria farmaceutica c'è una grande spinta per sviluppare reazioni chimiche che diano strutture tridimensionali come le nostre perché possono essere usate per scoprire nuovi farmaci. Quel che questo studio dimostra è che, contrariamente a 100 anni di saggezza convenzionale, i chimici possono creare e usare olefine anti-Bredt per creare prodotti a valore aggiunto».
Commentando i risultati dello studio, il chimico cinese Chuang-Chuang Li della Southern University of Science and Technology di Shenzhen, si è detto convinto che «Questo approccio potrebbe essere utilizzato per esplorare percorsi di sintesi innovativi per altre molecole difficili, come il farmaco chemioterapico paclitexal (venduto come Taxol), una molecola complessa e multi-anello difficile da creare in laboratorio. E’ un metodo prezioso e affidabile».
Il team dell’UCLA sta esplorando altre reazioni che coinvolgono gli ABO e stanno studiando come sintetizzare altre molecole con strutture apparentemente impossibili. «Possiamo pensare un po' più fuori dagli schemi», conclude Garg.
