Dal terribile veleno del ragno delle banane un farmaco contro la disfunzione erettile

La tossina della Phoneutria nigrivente ha prodotto un peptide la cui azione può favorire l'erezione

[29 Settembre 2023]

Il ragno delle banane o armadeira (Phoneutria nigriventer), appartenente alla famiglia dei ctenidi, è un ragno diffuso nei Paesi del Sud America, è anche una delle specie più tossiche conosciute in tutto il mondo e il  suo veleno è in grado di provocare, soprattutto nei giovani, un’erezione involontaria e dolorosa, nota come priapismo. Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG) evidenziam no che, sebbene pericolosa, questa tossina del ragno, identificata dai ricercatori della Fundação Ezequiel Dias (Funed), potrebbe dare origine a un nuovo medicinale.

Cercando di comprendere, da un punto di vista farmacologico, i meccanismi che generano il priapismo causato dal veleno del ragno delle banane, i ricercatori dell’UFMG, guidati dalla biochimica Maria Elena de Lima, grazie a uno studio iniziato quasi Dopo 20 anni sull’utilizzo della tossina, hanno sviluppata in laboratorio una molecola sintetica con proprietà promettenti per realizzare un farmaco innovativo e sicuro per il trattamento dell’impotenza sessuale.

Ad oggi il peptide, denominato BZ371A, ha già prodotto 22 brevetti internazionali e 9 richieste di brevetto e la de Lima spiega che «Si tratta di una ricerca ispirata alla nostra biodiversità, che inizia con lo studio del veleno dei ragni ed è vicina a produrre una possibile medicina. Questo aiuta a dimostrare perché la nostra fauna deve essere preservata: è una fonte inesauribile di molecole bioattive, e di questo potenziale non conosciamo nemmeno l’1%. Il nostro lavoro, che è scienza di base, cerca di identificare le attività biologiche di interesse nei veleni e di individuare potenziali modelli farmacologici per un’ampia gamma di malattie».

Il farmaco candidato per curare l’impotenza sessuale, recentemente approvato nella sperimentazione di fase 1, può otenziale per servire agli uomini con disfunzione erettile che, per diversi motivi, non possono utilizzare i farmaci attualmente disponibili sul mercato. Autorizzata dall’Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), la prima fase di test clinici ha già dimostrato che il composto non è tossico per l’uomo. In un test pilota, effettuato su uomini e donne, i ricercatori hanno osservato che «L’applicazione topica di BZ371A determina una vasodilatazione e un aumento del flusso sanguigno locale, indipendentemente da qualsiasi altro stimolo, facilitando l’erezione del pene. Questi risultati indicano che BZ371A è un forte candidato come farmaco efficace per il trattamento della disfunzione sessuale».

All’UFMG ricordano che «Attualmente, i farmaci orali disponibili per trattare questa condizione, inclusi i noti Viagra e Cialis, appartengono a una classe di farmaci che funziona per il 70% dei pazienti. L’altro 30%, come uomini ipertesi o uomini con diabete grave, hanno qualche controindicazione all’uso di questi farmaci, a causa dei rischi e degli effetti collaterali – come ipotensione, svenimenti e mal di testa – derivanti dall’esposizione sistemica».

Biozeus Biopharmaceutical, la società che ha acquisito il brevetto per il potenziale farmaco, si sta preparando ad iniziare gli studi clinici di fase 2, in cui BZ371A sarà testato in uomini prostatectomizzati con disfunzione erettile. Paulo Lacativa, direttore esecutivo di Biozeus, spiega  a sua volta che «L’UFMG è una delle tre università brasiliane con i progetti di maggior qualità nel campo della produzione di farmaci. Come azienda che ha abbracciato questo progetto, abbiamo alcuni punti da evidenziare. Il primo è che potrebbe essere la prima volta che una scoperta di un’università brasiliana dà come risultato un farmaco sviluppato per il mondo intero. E crediamo che questo caso di successo, guidato dai brasiliani in Brasile, con ripercussioni a livello mondiale, possa essere in grado di cambiare l’intero ecosistema dell’innovazione farmaceutica nel Paese»

Inizialmente, lo studio si è concentrato su una molecola estratta dal veleno purificato da un team di ricercatori della Funed guidato da Carlos Diniz che studiava da molto tempo il veleno del ragno armadeira, La de Lima racconta che «Il lavoro con la tossina del ragno, che in seguito ha prodotto questo farmaco candidato, è iniziato nella tesi di dottorato della ricercatrice Kenia Pedrosa Nunes, presentata nel 2008 nel Programma post-laurea in Fisiologia e Farmacologia. La ricerca, che ha indagato l’attività della tossina Phoneutria nigriventer sulla funzione erettile, ha dimostrato, farmacologicamente, quale fosse l’effetto alla base del priapismo. Sebbene il veleno provochi un’erezione senza alcuno stimolo sessuale, la condizione non è desiderabile Il priapismo è un’erezione prolungata e dolorosa, che può portare alla necrosi del pene. Attraverso la ricerca, è stata individuata una molecola che potrebbe servire da modello per l’eventuale sviluppo di un medicinale contro la disfunzione erettile. In questa fase del lavoro, è stata fondamentale la partecipazione di Carolina Nunes da Silva, durante il suo dottorato nel Programma post-laurea in Biochimica e Immunologia dell’UFMG. Lo studio, che ha indagato per la prima volta l’attività del peptide sintetico inizialmente denominato PnPP-19, base della ricerca attuale, è stato premiato come migliore tesi nel programma nel 2017. “Carolina ha lavorato con una molecola che rappresenta solo una piccola parte della tossina, precedentemente ottenuta, attraverso studi in silico, dal team guidato dal professor Paulo Beirão [attuale presidente di Fapemig]  e indicata come la regione più immunogenica della sostanza. Sulla base di questo lavoro, abbiamo sintetizzato questa molecola e abbiamo iniziato a testarla su topi e ratti, per verificare se avrebbe lo stesso effetto della molecola originale, cioè la tossina del ragno. Dopo test in vitro , cioè sui corpi cavernosi isolati dai topi, così come su animali anestetizzati, abbiamo osservato che questa molecola, molto più piccola e non tossica, provocava erezioni in questi animali».

Dopo questa fase i ricercatori si sono concentrati sul peptide PnPP-19, derivato dalla tossina, ma sintetizzato in laboratorio. Con sorpresa dell’equipe, «La molecola ha mantenuto la capacità di potenziare la funzione erettile, situazione osservata sia nei test su tessuti isolati che in quelli effettuati su ratti e topi anestetizzati. Formulando un gel, applicato sulla regione inguinale del topo, i ricercatori hanno anche testato l’effetto del composto quando somministrato con altri farmaci attualmente utilizzati, come il Viagra.”I test hanno dimostrato che la somministrazione congiunta ha aumentato l’effetto sull’erezione presentato da questi animali».

Dopo questi risultati, considerati molto promettenti, il peptide è stato brevettato dall’UFMGed è stato in questa fase del processo che Biozeus, è venuta a conoscenza dello studio e ha espresso interesse per il brevetto e ha quindi stretto una partnership con l’università, ne ha acquisito il brevetto e, allo stesso tempo, ha ordinato test del peptide in diversi laboratori nel mondo, requisito necessario affinché il composto potesse essere validato nei test preclinici. Il peptide ha superato tutti i test, non dimostrando alcuna tossicità e, cosa più importante, ha portato allo sviluppo di un composto per applicazione topica.

I ricercatori sottolineano che «Tutti questi test hanno contribuito a dimostrare che il peptide, come la tossina, rilascia ossido nitrico, un neuromediatore comune e fondamentale nel processo di erezione. Dopo la somministrazione del peptide si verifica un notevole aumento del rilascio di questo ossido nitrico, che porta alla dilatazione dei corpi cavernosi e alla conseguente erezione».

Dopo aver assunto il brevetto del composto e averlo chiamato BZ371A, Biozeus ha effettuato i test preliminari e ha presentato il lavoro ad Anvisa per richiedere l’autorizzazione per il test clinico di fase 1. Questa fase è stata preceduta da un esperimento pilota, effettuato sia in sia uomini che donne. La de Lima fa notare che «Questo passaggio ha dimostrato che il peptide applicato localmente non presentava alcun effetto collaterale rilevabile mediante test biochimici o di pressione sanguigna. Sia negli uomini che nelle donne, ha causato un aumento del flusso sanguigno nella regione inguinale. Questo test è stato molto importante per dimostrare che il peptide ha avuto un effetto sull’uomo: vale la pena ricordare che l’effetto osservato negli animali non si ripete sempre nell’uomo».

Recentemente Biozeus ha chiesto all’Anvisa l’approvazione per la fase 2 dei test che riguarderà uomini prostatectomizzati, cioè che hanno subito un intervento chirurgico per rimuovere la prostata, intervento che, nella stragrande maggioranza, porta a disfunzione erettile. Lacativa dice che «Gli sviluppatori vogliono conoscere il rapporto tra l’efficacia del farmaco nel corpo del paziente». La de Lima aggiunge che «In questa fase verranno testate le potenzialità del medicinale, confrontando l’effetto su soggetti sani con quello generato su soggetti prostatectomizzati.  Durante l’asportazione della prostata, vengono tagliate diverse terminazioni nervose».

Secondo Lacativa, «A causa dello stigma che circonda la questione sessuale, molti uomini scelgono di rimandare l’operazione, cosa che mette a repentaglio la cura dei tumori e di altre malattie che colpiscono l’organo. Il farmaco, se avrà successo, dovrebbe addirittura favorire la cura del cancro alla prostata».

Nella fase 3, i test verranno ampliati e potranno essere eseguiti negli ospedali. Solo dopo questo il farmaco potrà essere validato come medicinale.

I ricercatori evidenziano anche i vantaggi di un farmaco per uso topico: «I test finora hanno dimostrato che il composto funziona con l’applicazione di una quantità minima e senza alcuna tossicità, poiché praticamente non viene rilevato nel flusso sanguigno. Il grande vantaggio è che l’approvazione dei farmaci topici tende ad essere molto più rapida, grazie alla minore possibilità di effetti collaterali avversi. Inoltre, il farmaco candidato ha già dimostrato di non generare alcun effetto collaterale rilevato, anche se iniettato in dosi elevate», evidenzia Maria Elena.

Per la de Lima, «Un altro punto vantaggioso è la possibilità di utilizzo da parte di uomini che non possono assumere farmaci con le terapie attualmente disponibili. Nella fase preliminare di sperimentazione sugli animali, il composto è stato utilizzato su animali diabetici, ipertesi e anziani. Lo abbiamo applicato agli animali di questi tre modelli e abbiamo osservato un ottimo recupero della funzione erettile. C’è da aspettarsi che il futuro farmaco colmi una lacuna attualmente lasciata dai farmaci esistenti sul mercato».

Nello studio di fase 1 è stata confermata anche la sicurezza dell’applicazione topica di BZ371A nelle donne. Questi dati aprono la possibilità allo sviluppo di un farmaco per il trattamento della disfunzione sessuale femminile. Secondo Lacativa, «Circa il 40% delle donne soffre di qualche tipo di disfunzione sessuale e molte di loro non trovano cure adeguate sul mercato. “L’aumento del flusso sanguigno locale e della vascolarizzazione è stato dimostrato in studi precedenti e potrebbe essere un’opportunità da esplorare da Biozeus nel prossimo futuro».